《百媚新娘》明崇祯皇帝登基，大太监魏忠贤（金世杰 饰）及其“阉党”被锦衣卫倾巢覆灭。锦衣卫中以卢剑星（王千源 饰）、沈炼（张震 饰）和靳一川（李东学 饰）三结拜兄弟最为勇猛正直。老大卢剑星为了升官百户，沈炼为替教坊司妓女周妙彤（刘诗诗 饰）赎身，三弟靳一川为摆脱浪人丁修（周一围 饰）的纠缠，三兄弟决定接受东厂都督赵靖忠（聂远 饰）追杀魏忠贤的秘密行动。行动中三人遭到魏忠贤义女魏廷（朱丹 饰）带队阻拦，一场腥风血雨后魏忠贤尸首被带回，卢剑星如愿以偿升官百户，本以为三人夙愿皆能实现，但没想到沈炼竟然隐瞒了一个天大的秘密，并且引起了大臣韩旷（赵立新 饰）的怀疑。此后三兄弟都面临着生命危险，沈炼终于说出真相但为时已晚，与一川相好的医馆女子（叶青 饰）和周妙彤都被牵连其中。面对危机，沈炼决意带着兄弟、爱人离开京城，朝廷腐朽混乱，小人物的命运将何去何从？